[et_pb_section fb_built=”1″ _builder_version=”3.22″ global_colors_info=”{}”][et_pb_row _builder_version=”3.25″ background_size=”initial” background_position=”top_left” background_repeat=”repeat” global_colors_info=”{}”][et_pb_column type=”4_4″ _builder_version=”3.25″ custom_padding=”|||” global_colors_info=”{}” custom_padding__hover=”|||”][et_pb_text _builder_version=”4.14.4″ background_size=”initial” background_position=”top_left” background_repeat=”repeat” global_colors_info=”{}”]<\/p>\n
Le distrofie muscolari dei cingoli autosomiche recessive sono un gruppo di malattie eterogenee caratterizzate tipicamente da progressiva debolezza muscolare e con prevalente coinvolgimento del cingolo scapolare e pelvico. Sebbene singolarmente molto rare, l\u2019insieme di tutte le forme attualmente note di LGMD2 formano un gruppo importante diagnostico differenziale all\u2019interno delle malattie neuromuscolari.<\/p>\n
Nonostante i progressi nelle conoscenze dei meccanismi patogeni e nella diagnostica differenziale, una terapia in grado di bloccare e\/o rallentare il decorso della malattia \u00e8 ancora mancante.<\/p>\n
L\u2019unica terapia medica disponibile consiste nel trattamento sintomatico delle complicazioni, con l\u2019obiettivo di migliorare le aspettative e la qualit\u00e0 della vita.<\/p>\n
[\/et_pb_text][et_pb_tabs _builder_version=”4.14.4″ _module_preset=”default” height=”750px” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″][et_pb_tab title=”Background” _builder_version=”4.14.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]<\/p>\n
Mentre nella distrofia di Duchenne \u00e8 stato ampiamente dimostrato che la terapia steroidea migliora la forza muscolare (ad esempio tramite prolungamento della deambulazione autonoma) e la qualit\u00e0 di vita (Manzur AY, 2008; MacDOnald G, 2013), nelle distrofie dei cingoli le sperimentazioni fino ad ora condotte si sono dimostrate fallimentari, come ad esempio quella portata avanti su 25 soggetti affetti da LGMD2B,disferlinopatia (Walter MD, 2013).<\/p>\n
Uno studio placebo-controllo che prevedeva somministrazione endovena di MYO-029 (anticorpo inibitore della miostatina, volto a stimolare la crescita della massa muscolare) \u00e8 stato condotto su 116 soggetti tra cui alcuni affetti da LGMD2 A (deficit di calpaina 3) e 2I (deficit di FKRP) ; la conferma della sicurezza della molecola non si \u00e8 per\u00f2 associata ad una dimostrazione di efficacia (Wagner MG, 2008).<\/p>\n
Altre piccole sperimentazioni farmacologiche sono state condotte o sono tuttora in corso con Coenzima Q 10 e Lisinopril (NCT01126697) in diverse forme di LGMD2, ma allo stato attuale delle conoscenze non si \u00e8 in grado di dimostrarne una sicura efficacia.<\/p>\n
La scarsa efficacia clinica delle molecole fino da ora testate era dovuta, oltre alle carattestiche intrinseche delle molecole stesse ed ai meccanismi di azione, anche all\u2019assenza di misure di valutazioni di efficacia dei trattamenti stessi sicure e ripetibili.<\/p>\n
Studi preclinici su modelli animali (caratterizzati per varie forme di LGMD2) saranno in grado di aiutarci a capire i meccanismi fisiopatologici e ad identificare target terapeutici specifici. Un volta definiti i target sui modelli animali, deve essere messa a punto una \u201cinossidabile\u201d strategia di passaggio verso l\u2019applicazione clinica.<\/p>\n
Se da un lato gli studi preclinici (su modelli anomali e cellulari), sono un elemento essenziale per lo sviluppo delle terapie, dall\u2019altro lato , questo sviluppo terapeutico non pu\u00f2 avvenire in assenza di buona comprensione del fenotipo e della storia clinica di ogni forma di LGMD2,dell\u2019identificazione di misure di outcome significative, di linee guida sullo standard di assistenza, di registri di pazienti aggiornati ed, idealmente, di biomarkers che possano guidare nella comprensione della severit\u00e0 della malattia o della risposta ai farmaci.<\/p>\n
La mancanza di storie naturali di malattia legata a scarsa numerosit\u00e0 dei pazienti diagnosticati, l\u2019assenza di misure di cura standard (che hanno ovviamente un ruolo essenziale sulla storia naturale di una malattia) e l\u2019assenza di misure di outcome valide e significative sono gli ostacoli che hanno maggiormente limitato lo sviluppo di Trial clinici nelle LGMD2.<\/p>\n
[\/et_pb_tab][et_pb_tab title=”Obiettivo” _builder_version=”4.14.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]<\/p>\n
Molti dei centri italiani di terzo livello che si occupano di distrofie muscolari dei cingoli hanno contribuito , negli scorsi anni, tramite un progetto TelethonUILDM (Telethon\u2013UILDM Grant GUP10006) alla raccolta di una casistica di ampia di soggetti affetti da distrofie muscolari dei cingoli con identificazione di caratteristiche fenotipiche specifiche o iniziali caratterizzazioni di misure di outcome (Magri F et al.ISPD mutations account for a small proportion of Italian Limb Girdle Muscular Dystrophy cases.BMC Neurol. 2015 Sep 24;15:172; Magri F et al . Revised geneticclassification of Limb Girdle Muscular Dystrophies. Curr Mol Med. 2014 Oct 10; Magri F et al. Frequency and characterisation of anoctamin 5 mutations in a cohort of Italian limb-girdle muscular dystrophy patients. Neuromuscul Disord. 2012 Nov;22(11):934-43; D\u2019Angelo MG et al.Respiratory pattern in an adult population of dystrophic patients. J Neurol Sci. 2011 Jul 15;306(1-2):54-61; Guglieri M et al.Clinical, molecular, and protein correlations in a large sample of genetically diagnosed Italian limb girdle muscular dystrophy patients. Hum Mutat. 2008 Feb;29(2):258-66)<\/em><\/p>\n Scopo primario del nostro progetto \u00e8 quello di definire su un campione di soggetti affetti da LGMD2 (in particolar modo LGMD2A, calpainopatie) la storia naturale di malattia tramite un\u2019osservazione di diversi anni e tramite questa, di identificare misure di outcome in grado di definire momenti specifici dell\u2019evoluzione della malattia e\/o marcatori di malattia, che possano definire milestones sui quali potenzialmente, le future terapie sperimentali possano andare ad agire.<\/p>\n [\/et_pb_tab][et_pb_tab title=”Pazienti e Metodi” _builder_version=”4.14.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]<\/p>\n I dati clinici di pazienti affetti da LGMD2 (prevalentemente LGMD2A e LGMD2B )afferenti ai diversi centri saranno raccolti, adeguatamente anominizzati, secondo una modalit\u00e0 che prevede la presenza di due gruppi di dati:<\/p>\n 1) informazioni con dati anamnestici definibili come Fissi (dati demografici, familiarit\u00e0, epoca di esordio della patologia; epoca della diagnosi clinica, diagnosi genetica, caratteristiche della biopsia muscolare, se eseguita) Verr\u00e0 prima elaborato un modello grezzo di database in versione excell, prima piattaforma di confronto, al fine di fornire una rappresentazione schematica dei dati e successivamente sulla base di applicazione web disegnata specificamente per \u201cdatabase neuromuscolare\u201d gi\u00e0 elaborato presso IRCCS E Medea che garantisce inserimento di dati clinici in assoluta sicurezza per la privacy, mantiene tracciabilit\u00e0 degli utenti e degli accessi, e consente oltre ad inserimento anche estrapolazione dei dati sia del singolo paziente, sia di gruppi di pazienti per analisi dettagliate.<\/p>\n [\/et_pb_tab][et_pb_tab title=”Risultati Attesi” _builder_version=”4.14.4″ _module_preset=”default” global_colors_info=”{}”]<\/p>\n Allo stato attuale sono stati raccolti i dati clinici completi comprensivi di dati anamnestici, dati diagnostici (biopsia muscolare, analisi biochimica, analisi genetica) di circa 60 pazienti; tra questi 60 pazienti di tutti \u00e8 stata registrata almeno una valutazione completa comprensiva di valutazione neuromuscolare tramite scale internazionalmente riconosciute, cardiorespiratoria tramite prove strumentali quali Elettrocardiogramma, Elettrocardiogramma delle 24 ore, Ecocardiogramma, Spirometria e registrazione saturazione d\u2019ossigeno, risonanza magnetica nucleare muscolare) ed tra questi 15 pazienti hanno valutazioni gi\u00e0 registrate pi\u00f9 volte nel corso della loro vita (tra 3 e 12 valutazioni).<\/p>\n Ipotizziamo nei prossimi 3 anni di riuscire a raccogliere su una popolazione di almeno 80 pazienti i dati di 3 step diversi nel tempo , a distanza di circa 12 mesi l\u2019uno dall\u2019altro.<\/p>\n A partire da questi dati, ipotizziamo di riuscire ad identificare sia misure di outcome in grado di definire momenti specifici dell\u2019evoluzione della malattia sia marcatori di malattia, che possano definire milestones sui quali potenzialmente le future terapie sperimentali possano andare ad agire.<\/p>\n Dal punto di vista strettamente medico, una raccolta cos\u00ec dettagliata della storia naturale di una malattia potr\u00e0 inoltre fornire nuove indicazioni per una migliore presa in carico dei malati e porre le basi per la stesura di linee guida aggiornate di \u201cstandard of care\u201d dei pazienti con LGMD2.<\/p>\n I dati ottenuti saranno diffusi a livello internazionale tramite comunicazioni a congressi e pubblicazioni su riviste medico scientifiche indicizzate e confrontati su piattaforme di incontri a livello europeo (tipo meeting ENMC).<\/p>\n [\/et_pb_tab][et_pb_tab title=”Impiego di fondi” _builder_version=”4.14.4″ _module_preset=”default” hover_enabled=”0″ global_colors_info=”{}” sticky_enabled=”0″]<\/p>\n Consulenze per giovani medici-neurologi dedicati part time alla raccolta dei dati clinici<\/p>\n Spese per analisi genetiche e studi di risonanza magnetica muscolare legate a macchinari, reagenti<\/p>\n Spese per mantenimento-miglioramento del data base<\/p>\n Diffusione dei dati raccolti, con ipotesi di 2\u00b0 convegno Internazionale Calpaina 3 , ipotizzabile nell\u2019autunno del 2017<\/p>\n Diffusione di dati raccolti tramite pubblicazioni su riviste indicizzate<\/p>\n [\/et_pb_tab][\/et_pb_tabs][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section]<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Coordinatrice Dott.ssa Grazia D’AngeloUnit\u00e0 neuromuscolare IRCCS Eugenio Medea, Bosisio Parini Prof. Giacomo ComiCentro Dino Ferrari, Dipartimento di patofisiologia e trapianti Universit\u00e0 di Milano, Fondazione CA’ GRANDA Ospedale Maggiore Policlinico, Milano Prof.ssa Elena PegoraroUnit\u00e0 neuromuscolare, Dipartimento di Neuroscienze, Universit\u00e0 di Padova Le distrofie muscolari dei cingoli autosomiche recessive sono un gruppo di malattie eterogenee caratterizzate tipicamente […]<\/p>\n","protected":false},"author":4,"featured_media":1710,"parent":0,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_et_pb_use_builder":"on","_et_pb_old_content":" Le distrofie muscolari dei cingoli autosomiche recessive sono un gruppo di malattie eterogenee caratterizzate tipicamente da progressiva debolezza muscolare e con prevalente coinvolgimento del cingolo scapolare e pelvico. Sebbene singolarmente molto rare, l\u2019insieme di tutte le forme attualmente note di LGMD2 formano un gruppo importante diagnostico differenziale all\u2019interno delle malattie neuromuscolari.<\/p> Nonostante i progressi nelle conoscenze dei meccanismi patogeni e nella diagnostica differenziale, una terapia in grado di bloccare e\/o rallentare il decorso della malattia \u00e8 ancora mancante.<\/p> L\u2019unica terapia medica disponibile consiste nel trattamento sintomatico delle complicazioni, con l\u2019obiettivo di migliorare le aspettative e la qualit\u00e0 della vita.<\/p> [tabgroup]<\/p> [tab title=Background icon=\"\"]<\/p> Mentre nella distrofia di Duchenne \u00e8 stato ampiamente dimostrato che la terapia steroidea migliora la forza muscolare (ad esempio tramite prolungamento della deambulazione autonoma) e la qualit\u00e0 di vita (Manzur AY, 2008; MacDOnald G, 2013), nelle distrofie dei cingoli le sperimentazioni fino ad ora condotte si sono dimostrate fallimentari, come ad esempio quella portata avanti su 25 soggetti affetti da LGMD2B,disferlinopatia (Walter MD, 2013).<\/p> Uno studio placebo-controllo che prevedeva somministrazione endovena di MYO-029 (anticorpo inibitore della miostatina, volto a stimolare la crescita della massa muscolare) \u00e8 stato condotto su 116 soggetti tra cui alcuni affetti da LGMD2 A (deficit di calpaina 3) e 2I (deficit di FKRP) ; la conferma della sicurezza della molecola non si \u00e8 per\u00f2 associata ad una dimostrazione di efficacia (Wagner MG, 2008).<\/p> Altre piccole sperimentazioni farmacologiche sono state condotte o sono tuttora in corso con Coenzima Q 10 e Lisinopril (NCT01126697) in diverse forme di LGMD2, ma allo stato attuale delle conoscenze non si \u00e8 in grado di dimostrarne una sicura efficacia.<\/p> La scarsa efficacia clinica delle molecole fino da ora testate era dovuta, oltre alle carattestiche intrinseche delle molecole stesse ed ai meccanismi di azione, anche all\u2019assenza di misure di valutazioni di efficacia dei trattamenti stessi sicure e ripetibili.<\/p> Studi preclinici su modelli animali (caratterizzati per varie forme di LGMD2) saranno in grado di aiutarci a capire i meccanismi fisiopatologici e ad identificare target terapeutici specifici. Un volta definiti i target sui modelli animali, deve essere messa a punto una \u201cinossidabile\u201d strategia di passaggio verso l\u2019applicazione clinica.<\/p> Se da un lato gli studi preclinici (su modelli anomali e cellulari), sono un elemento essenziale per lo sviluppo delle terapie, dall\u2019altro lato , questo sviluppo terapeutico non pu\u00f2 avvenire in assenza di buona comprensione del fenotipo e della storia clinica di ogni forma di LGMD2,dell\u2019identificazione di misure di outcome significative, di linee guida sullo standard di assistenza, di registri di pazienti aggiornati ed, idealmente, di biomarkers che possano guidare nella comprensione della severit\u00e0 della malattia o della risposta ai farmaci.<\/p> La mancanza di storie naturali di malattia legata a scarsa numerosit\u00e0 dei pazienti diagnosticati, l\u2019assenza di misure di cura standard (che hanno ovviamente un ruolo essenziale sulla storia naturale di una malattia) e l\u2019assenza di misure di outcome valide e significative sono gli ostacoli che hanno maggiormente limitato lo sviluppo di Trial clinici nelle LGMD2.<\/p> [\/tab]<\/p> [tab title=Obiettivo icon=\"\"]<\/p> Molti dei centri italiani di terzo livello che si occupano di distrofie muscolari dei cingoli hanno contribuito , negli scorsi anni, tramite un progetto TelethonUILDM (Telethon\u2013UILDM Grant GUP10006) alla raccolta di una casistica di ampia di soggetti affetti da distrofie muscolari dei cingoli con identificazione di caratteristiche fenotipiche specifiche o iniziali caratterizzazioni di misure di outcome (Magri F et al.ISPD mutations account for a small proportion of Italian Limb Girdle Muscular Dystrophy cases.BMC Neurol. 2015 Sep 24;15:172; Magri F et al . Revised geneticclassification of Limb Girdle Muscular Dystrophies. Curr Mol Med. 2014 Oct 10; Magri F et al. Frequency and characterisation of anoctamin 5 mutations in a cohort of Italian limb-girdle muscular dystrophy patients. Neuromuscul Disord. 2012 Nov;22(11):934-43; D'Angelo MG et al.Respiratory pattern in an adult population of dystrophic patients. J Neurol Sci. 2011 Jul 15;306(1-2):54-61; Guglieri M et al.Clinical, molecular, and protein correlations in a large sample of genetically diagnosed Italian limb girdle muscular dystrophy patients. Hum Mutat. 2008 Feb;29(2):258-66)<\/em><\/p> Scopo primario del nostro progetto \u00e8 quello di definire su un campione di soggetti affetti da LGMD2 (in particolar modo LGMD2A, calpainopatie) la storia naturale di malattia tramite un\u2019osservazione di diversi anni e tramite questa, di identificare misure di outcome in grado di definire momenti specifici dell\u2019evoluzione della malattia e\/o marcatori di malattia, che possano definire milestones sui quali potenzialmente, le future terapie sperimentali possano andare ad agire.<\/p> [\/tab]<\/p> [tab title=Pazienti.e.Metodi icon=\"\"]<\/p> I dati clinici di pazienti affetti da LGMD2 (prevalentemente LGMD2A e LGMD2B )afferenti ai diversi centri saranno raccolti, adeguatamente anominizzati, secondo una modalit\u00e0 che prevede la presenza di due gruppi di dati:<\/p> 1) informazioni con dati anamnestici definibili come Fissi (dati demografici, familiarit\u00e0, epoca di esordio della patologia; epoca della diagnosi clinica, diagnosi genetica, caratteristiche della biopsia muscolare, se eseguita) Verr\u00e0 prima elaborato un modello grezzo di database in versione excell, prima piattaforma di confronto, al fine di fornire una rappresentazione schematica dei dati e successivamente sulla base di applicazione web disegnata specificamente per \u201cdatabase neuromuscolare\u201d gi\u00e0 elaborato presso IRCCS E Medea che garantisce inserimento di dati clinici in assoluta sicurezza per la privacy, mantiene tracciabilit\u00e0 degli utenti e degli accessi, e consente oltre ad inserimento anche estrapolazione dei dati sia del singolo paziente, sia di gruppi di pazienti per analisi dettagliate.<\/p> [\/tab]<\/p> [tab title=Risultati.attesi icon=\"\"]<\/p> Allo stato attuale sono stati raccolti i dati clinici completi comprensivi di dati anamnestici, dati diagnostici (biopsia muscolare, analisi biochimica, analisi genetica) di circa 60 pazienti; tra questi 60 pazienti di tutti \u00e8 stata registrata almeno una valutazione completa comprensiva di valutazione neuromuscolare tramite scale internazionalmente riconosciute, cardiorespiratoria tramite prove strumentali quali Elettrocardiogramma, Elettrocardiogramma delle 24 ore, Ecocardiogramma, Spirometria e registrazione saturazione d\u2019ossigeno, risonanza magnetica nucleare muscolare) ed tra questi 15 pazienti hanno valutazioni gi\u00e0 registrate pi\u00f9 volte nel corso della loro vita (tra 3 e 12 valutazioni).<\/p> Ipotizziamo nei prossimi 3 anni di riuscire a raccogliere su una popolazione di almeno 80 pazienti i dati di 3 step diversi nel tempo , a distanza di circa 12 mesi l\u2019uno dall\u2019altro.<\/p> A partire da questi dati, ipotizziamo di riuscire ad identificare sia misure di outcome in grado di definire momenti specifici dell\u2019evoluzione della malattia sia marcatori di malattia, che possano definire milestones sui quali potenzialmente le future terapie sperimentali possano andare ad agire.<\/p> Dal punto di vista strettamente medico, una raccolta cos\u00ec dettagliata della storia naturale di una malattia potr\u00e0 inoltre fornire nuove indicazioni per una migliore presa in carico dei malati e porre le basi per la stesura di linee guida aggiornate di \u201cstandard of care\u201d dei pazienti con LGMD2.<\/p> I dati ottenuti saranno diffusi a livello internazionale tramite comunicazioni a congressi e pubblicazioni su riviste medico scientifiche indicizzate e confrontati su piattaforme di incontri a livello europeo (tipo meeting ENMC) .<\/p> [\/tab]<\/p> [tab title=Impiego.di.fondi icon=\"\"]<\/p> Consulenze per giovani medici-neurologi dedicati part time alla raccolta dei dati clinici<\/p> Spese per analisi genetiche e studi di risonanza magnetica muscolare legate a macchinari, reagenti<\/p> Spese per mantenimento-miglioramento del data base<\/p> Diffusione dei dati raccolti, con ipotesi di 2\u00b0 convegno Internazionale Calpaina 3 , ipotizzabile nell\u2019autunno del 2017<\/p> Diffusione di dati raccolti tramite pubblicazioni su riviste indicizzate<\/p> [\/tab]<\/p> [\/tabgroup]<\/p>","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"class_list":["post-2906","page","type-page","status-publish","has-post-thumbnail","hentry"],"yoast_head":"\n
2) informazioni relative alle valutazioni neuromuscolari, valutazioni cardiache e pneumologiche con connessi esami strumentali, esami ematochimici, valutazioni funzionali motorie secondo scale\/modalit\u00e0 riconosciute a livello internazionale, valutazioni di imaging muscolare ed altre valutazioni (ad esempio neuropsicologiche, oculistiche, otorinolaringoiatriche, logopediche) effettuate sul paziente nel corso degli anni, di ogni accesso ambulatoriale\/di ricovero.<\/p>\nCoordinatrice Dott.ssa Grazia D'Angelo
Unit\u00e0 neuromuscolare IRCCS Eugenio Medea, Bosisio Parini<\/em><\/h5>Prof. Giacomo Comi
Centro Dino Ferrari, Dipartimento di patofisiologia e trapianti Universit\u00e0 di Milano, Fondazione CA' GRANDA Ospedale Maggiore Policlinico, Milano<\/em><\/h5>Prof.ssa Elena Pegoraro
Unit\u00e0 neuromuscolare, Dipartimento di Neuroscienze, Universit\u00e0 di Padova<\/em><\/h5>
2) informazioni relative alle valutazioni neuromuscolari, valutazioni cardiache e pneumologiche con connessi esami strumentali, esami ematochimici, valutazioni funzionali motorie secondo scale\/modalit\u00e0 riconosciute a livello internazionale, valutazioni di imaging muscolare ed altre valutazioni (ad esempio neuropsicologiche, oculistiche, otorinolaringoiatriche, logopediche) effettuate sul paziente nel corso degli anni, di ogni accesso ambulatoriale\/di ricovero.<\/p>