Non \u00e8 presente coinvolgimento cardiaco e quando riportato, \u00e8 incidentale.<\/p>\n
La calpaina 3 \u00e8 un membro della famiglia delle calpaine, proteasi non lisosomiali.<\/p>\n
Sebbene sia state identificate alcune forme nel cristallino e nel cervello, la forma di CAPN3 a catena completa \u00e8 primariamente espresso livello muscolare. L\u2019espressione a livello cardiaco \u00e8 riportata sia in tessuto embrionale sia adulto murino ed umano in quantit\u00e0 100 volte minore rispetto al muscolo scheletrico. Nel muscolo, l\u2019enzima \u00e8 presente come un enzima inattivo verosimilmente attraverso l\u2019interazione con uno dei suoi partner, la proteina gigante titina. E\u2019 stato dimostrato che la calpaina 3 si auto-attiva tramite autolisi. Il ruolo specifico della calpaina 3 ed il meccanismo tramite il quale causa la LGMD2A non \u00e8 completamente compreso sebbene numerose evidenze sottolineino il ruolo nel rimodellamento del citoscheletro.<\/p>\n
Ad oggi non esiste una cura per la malattia. Nel tentativo di sviluppare una strategia terapeutica di trasferimento genico per la LGMD2A, il gruppo di lavoro di Isabelle Richard (Parigi) ha portato avanti una serie di esperimenti utilizzando vettori adeno virali associati (rAAV), che sono attualmente un mezzo standard di trasferimento genico nel muscolo scheletrico. Dopo iniezione locale di vettori rAAV esprimenti CAPN3 nel muscolo scheletrico di un modello murino con deficit di calpaina 3, ha dimostrato un\u2019efficiente espressione del transgene CAPN3 nel muscolo scheletrico con corretta localizzazione nel sarcomero. Questa espressione \u00e8 associata alla ripresa dell\u2019attivit\u00e0 proteolitica della calpaina 3 ed il recupero dell\u2019attivit\u00e0 contrattile . Alla verifica di una distribuzione sistemica di questi vettori, si \u00e8 evidenziata una tossicit\u00e0 cardiaca legata alla localizzazione ectopica del vettore a questo livello.<\/p>\n
Una seconda generazione di vettori \u00e8 stata disegnata utilizzando nuovi promotori ed introducendo una sequenza target di un microRNA (miR-208a) cardiaco-specifica. Queste modifiche hanno soppresso la tossicit\u00e0 cardiaca pur conservando l\u2019effetto terapeutico nel muscolo scheletrico. Alla luce di tutto questo, il gruppo di lavoro ha condotto uno studio preclinico in macaca fascicularis per valutare la biodistribuzione e la sicurezza del vettore AAV9-calpaina 3 con un\u2019analisi mirata a livello cardiaco. In conclusione , con questi studi, I. Richard ed iI suoi collaboratori hanno dimostrato la sicurezza del vettore calpaina 3 e di definito la dose terapeutica, a supporto del possibile uso di transfer della calpaina3 AAV mediato nei trial clinici su pazienti affetti da LGMD2A.<\/p>\n
<\/p>\n
![\"\"](\"https:\/\/www.aica3.org\/cms\/wp-content\/uploads\/2016\/12\/Graphicloads-Filetype-Pdf-150x150.png\")
<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"