Epidemiologia e genetica

Epidemiologia

La più frequente tra le LGMD recessive (circa il 35% dei casi) è la LGMD2A, dovuta a mutazione del gene che codifica per la calpaina 3. La prevalenza della  calpainopatia (LGMD2A) è geograficamente variabile tra il 26% della popolazione giapponese e il 79% della Regione Basca, in Spagna. È stata descritta come entità genetica distinta nel 1995, in pazienti provenienti da famiglie dell’Isola di Réunion, nelle quali è stato localizzato il gene sul 15q15.1

La genetica

Il gene CAPN3 si estende lungo una regione di 52.8 Kb a livello del cromosoma 15q15.1 ed è suddiviso in 24 esoni; viene trascritto in un RNA messaggero di 3.3 Kb sottoposto a splicing alternativo che dà origine a 9 isoforme diverse. Codifica per un enzima proteolitico di 94 kDa, che è la calpaina 3 o p94, costituita da 821 aminoacidi.
Quest’ultima ha quattro domìni funzionali: il I e il III a funzione non nota, il II con funzione proteolitica (cioè è in grado ti tagliare altre proteine) e il IV con cinque motivi EF-hands in grado di legare il calcio. Sembra che la calpaina 3 possa giocare un ruolo nel controllo dell’espressione dei geni ed essere coinvolta nel meccanismo dell’apoptosi (morte cellulare programmata)

Le mutazioni del gene CAPN3 sono eterogenee. Al momento sono riportate più di 200 mutazioni causative associate al fenotipo LGMD2A, che interessano quasi tutti gli esoni del gene senza hot spots (punti caldi, preferenziali, di mutazione). E tuttavia l’85% di tutte le mutazioni descritte riguardano solo 9 esoni (1, 4, 5, 7, 10, 11, 13, 21 e 22).

La maggior parte delle mutazioni sono varianti isolate o limitate a particolari popolazioni. Così la mutazione R572Q è caratteristica dei pazienti dell’Isola di Réunion, la R769Q dell’isolato geografico degli Amish dell’Indiana del Nord, la 2362AG>TCATCT della popolazione basca e la 550delA dell’Est Europeo, suggerendo l’ipotesi di un “effetto fondatore (ad esempio in seguito ad un prolungato periodo di isolamento si sviluppa  una nuova popolazione a partire da un piccolo numero di individui che portano con sé solo una parte della variabilità genetica della popolazione originale. La nuova popolazione può quindi differenziarsi sia geneticamente sia fenotipicamente.

La trasmissione genetica

In tutte le forme recessive quindi anche nella LGMD2A, i figli potranno sviluppare la malattia solo se entrambi i genitori sono almeno portatori. In tutti questi casi il rischio di avere figli malati è del 25 per cento e quello di avere figli portatori è del 50 per cento per ogni nascita.  Il rischio di ricorrenza della malattia, per una coppia che abbia già avuto un figlio affetto, è  quindi del 25% per ogni nuova gravidanza 

Un soggetto affetto, invece, trasmette a tutti i propri figli il gene mutato e pertanto essi saranno tutti portatori silenti della malattia. Il rischio che un affetto possa a sua volta avere un figlio affetto è legato alla probabilità che si unisca a un individuo portatore dello stesso difetto. Tale condizione si realizza più facilmente in caso di consanguineità o provenendo dallo stesso piccolo paese (“isolati geografici”).

In tutti i casi in cui la mutazione responsabile della comparsa della patologia è individuata nel familiare affetto è possibile identificare con certezza assoluta tutti i portatori silenti di mutazione genica tra i familiari di primo grado dell’affetto grazie all’analisi genetica. È possibile inoltre effettuare la diagnosi prenatale, se richiesto,  in gravidanze a rischio a partire dalla decima settimana di gestazione.