Prospettive terapeutiche

Attualmente non esiste alcuna terapia specifica in grado di contrastare il decorso della malattia.

Sono comunque 3 i percorsi sui quali la ricerca medico scientifica si è focalizzata nella ricerca di una terapia per le distrofie dei cingoli di tipo LGMD2A così come in altre forme di distrofie: terapia farmacologica, terapia genica, terapia cellulo-mediata

A differenza però della distrofia muscolare di Duchenne ed anche della distrofia a lei più vicina, la distrofia dei cingoli da deficit di disferlina (LGMD2B), le sperimentazioni poste in essere nella distrofia dei cingoli da deficit di calpaina 3 sono numericamente molto minori rispetto alle altre. Le ragioni possono essere multiple, tra queste : 1) ruolo svolto dalla calpaina 3, più complesso rispetto alle proteine “strutturali”, 2) difficoltà di  valutare effetto biochimico dopo eventuali trapianti o trasferimenti genici su modelli murini.

Nella distrofia dei cingoli da deficit di calpaina 3 così come per tutte le altre distrofie, uno dei problemi maggiori in ambito terapeutico è rappresentato dalla scarsezza di misure di outcome non invasive che siano in grado di dare una indicazione inequivocabile di efficacia/mancanza di efficacia di un trattamento.

Nella LGMD2A, il selettivo coinvolgimento muscolare soprattutto nelle fasi precoci della malattia, potrebbe rappresentare un vantaggio ma questo fattore non è stato al momento sufficiente per aprire strade concrete alla terapia .

TERAPIA FARMACOLOGICA

I pazienti con distrofia muscolare dei cingoli sono stati parte di sperimentazioni cliniche controllate che coinvolgevano diverse altre distrofie

  • Inibitori della Miostatina ( MYO -029 : anticorpi neutralizzanti contro la miostatina: regolatore endogeno negativo della crescita muscolare) Studio randomizzato, multicentrico, internazionale, placebo controllo; coinvolgente 116 soggetti distrofici adulti.  Lo studio ha dimostrato la sicurezza e la buona tollerabilità della molecola senza però dare prove di efficacia sulla forza muscolare e sulla funzionalità motoria (Wagner K, J Mendell, 2008)
  • Combinazione di donatori di nitrossido ed antinfiammatori non steroidei: studio in aperto, monocentrico, coinvolgente 71 soggetti distrofici adulti , 35 trattati e 36 non trattati farmacologicamente. Sul modello murino, la combinazione di questi farmaci si è dimostrata in grado di ridurre la componente infiammatoria e necrotica della fibrocellule muscolari ed in grado di stimolare i processi rigenerativi a livello muscolare, con conseguente effetto funzionale con miglioramento delle performance di forza e di resistenza allo sforzo dei modelli animali murini.

Lo studio preliminare su soggetti umani ha dimostrato la sicurezza e la buona tollerabilità di questo trattamento a lungo termine. (D’Angelo MG, 2011)

  • Cortisone associato ad altri farmaci immusoppressori (metotrexate  ed azatioprina) : combinazione farmacologica efficace sia a livello istologico sia a livello funzionale motorio in una ragazza di 11 anni con quadro di calpainopatia e miosite eosinofila( Serdaroglu Oflazer P, 2010)
  • Creatina monoidrato, L-arginina: sebbene nella pratica clinica queste molecole siano utilizzate in tutte le distrofie muscolari, gli studi clinici controllati in grado di dimostrare l’efficacia a livello muscolare di questo trattamento sono ancora molto limitati (Walter, 2000)

TERAPIA GENICA

La disponibilità di modelli murini con topi Knockout per gene calpaina 3 e con topi transgenici con mutazioni specifiche, ha permesso di dimostrare la possibilità di indurre cambiamenti a livello istologico tramite l’introduzione della calpaina 3 ad esempio con il sistema di gene transfer mediato dagli AAV (adeno-associated virus), aprendo la strada a sperimentazioni cliniche nell’uomo.

  • Vettori adenovirali ricombinanti (rAAV) che guidano la calpaina 3 sotto controllo di un promotore muscolo-specifico: nel modello murino, l’espressione del transgene tramite iniezione intramuscolare del costrutto, è risultata stabile, con ripristino anche dell’attività proteolitica specifica della calpaina 3 senza effetti tossici a livello muscolare.E’ migliorato anche l’aspetto istologico muscolare con miglioramenti funzionali quali aumento della forza contrattile ed aumento del trofismo muscolare (Bartoli M, 2005)
  • Inibizione della miostatina tramite espressione del propeptide mutato: sempre tramite iniezione intramuscolare, il costrutto si è dimostrato capace di incrementare sia  la massa muscolare  sia la forza muscolare assoluta nel modello di topo con deficit di calpaina 3. Lo stesso costrutto genico non si è dimostrato efficace in modelli di altra forma di distrofia dei cingoli (deficit di alfa sarcoglicano) (Bartoli M, 2007)