La distribuzione AAV-mediata di un propetide mutato della miostatina migliora il deficit di calpaina 3 ma non di alfa-sarcoglicano

Bartoli M,Poupiot J,Vulin A,Fougerousse F,Arandel L,Daniele N,Roudaut C,Noulet F,Garcia L,Danos O,Richard I.
Gene Ther.2007 May;14(9):733-40. Epub 2007 Mar 1..


La distribuzione AAV-mediata di un propetide mutato della miostatina migliora il deficit di calpaina 3 ma non di alfa-sarcoglicano
La miostatina è un regolatore negativo della massa muscolare la cui inibizione è stata proposta come strategia terapeutica per condizioni di perdita muscolare. Infatti, il blocco dell’attivazione della miostatina attraverso diverse strategie si è dimostrato utile per la fisiopatologia del topo mdx con deficit di distrofina. In questo lavoro, abbiamo testato l’inibizione della miostatina attraverso l’espressione AAV-mediata di un propeptide mutato in modelli animali di due distrofie muscolari dei cingoli: LGMD2A causata da mutazioni del gene calpaina 3 (CAPN3) e LGMD2D causata da mutazioni del gene alfa sarcoglicano (SGCA). Nei topi SGCA-null, con alte capacità rigenerative, la sopravvivenza delle fibre muscolari con deficit di alfa-sarcoglicano non è migliorata dopo il trasferimento del propeptide della miostatina. Nei topi con deficit di calpaina 3 invece si è ottenuto un aumento della massa muscolare e un aumento di forza, il che suggerisce che l’inibizione della miostatina potrebbe costituire una strategia terapeutica in questo disturbo in cui la componente di atrofia muscolare è dominante.

AAV-mediated delivery of a mutated myostatin propeptide ameliorates calpain 3 but not alpha-sarcoglycan deficiency.
Myostatin is a negative regulator of muscle mass whose inhibition has been proposed as a therapeutic strategy for muscle-wasting conditions. Indeed, blocking myostatin action through different strategies has proved beneficial for the pathophysiology of the dystrophin-deficient mdx mouse. In this report, we tested the inhibition of myostatin by AAV-mediated expression of a mutated propeptide in animal models of two limb-girdle muscular dystrophies: LGMD2A caused by mutations in the calpain 3 (CAPN3) gene and LGMD2D caused by mutations in the alpha-sarcoglycan gene (SGCA). In the highly regenerative Sgca-null mice, survival of the alpha-sarcoglycan-deficient muscle fibers did not improve after transfer of the myostatin propeptide. In calpain 3-deficient mice, a boost in muscle mass and an increase in absolute force were obtained, suggesting that myostatin inhibition could constitute a therapeutic strategy in this predominantly atrophic disorder.