Coordinatrice Dott.ssa Grazia D’Angelo
Unità neuromuscolare IRCCS Eugenio Medea, Bosisio Parini
Prof. Giacomo Comi
Centro Dino Ferrari, Dipartimento di patofisiologia e trapianti Università di Milano, Fondazione CA’ GRANDA Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Prof.ssa Elena Pegoraro
Unità neuromuscolare, Dipartimento di Neuroscienze, Università di Padova
Le distrofie muscolari dei cingoli autosomiche recessive sono un gruppo di malattie eterogenee caratterizzate tipicamente da progressiva debolezza muscolare e con prevalente coinvolgimento del cingolo scapolare e pelvico. Sebbene singolarmente molto rare, l’insieme di tutte le forme attualmente note di LGMD2 formano un gruppo importante diagnostico differenziale all’interno delle malattie neuromuscolari.
Nonostante i progressi nelle conoscenze dei meccanismi patogeni e nella diagnostica differenziale, una terapia in grado di bloccare e/o rallentare il decorso della malattia è ancora mancante.
L’unica terapia medica disponibile consiste nel trattamento sintomatico delle complicazioni, con l’obiettivo di migliorare le aspettative e la qualità della vita.
Mentre nella distrofia di Duchenne è stato ampiamente dimostrato che la terapia steroidea migliora la forza muscolare (ad esempio tramite prolungamento della deambulazione autonoma) e la qualità di vita (Manzur AY, 2008; MacDOnald G, 2013), nelle distrofie dei cingoli le sperimentazioni fino ad ora condotte si sono dimostrate fallimentari, come ad esempio quella portata avanti su 25 soggetti affetti da LGMD2B,disferlinopatia (Walter MD, 2013).
Uno studio placebo-controllo che prevedeva somministrazione endovena di MYO-029 (anticorpo inibitore della miostatina, volto a stimolare la crescita della massa muscolare) è stato condotto su 116 soggetti tra cui alcuni affetti da LGMD2 A (deficit di calpaina 3) e 2I (deficit di FKRP) ; la conferma della sicurezza della molecola non si è però associata ad una dimostrazione di efficacia (Wagner MG, 2008).
Altre piccole sperimentazioni farmacologiche sono state condotte o sono tuttora in corso con Coenzima Q 10 e Lisinopril (NCT01126697) in diverse forme di LGMD2, ma allo stato attuale delle conoscenze non si è in grado di dimostrarne una sicura efficacia.
La scarsa efficacia clinica delle molecole fino da ora testate era dovuta, oltre alle carattestiche intrinseche delle molecole stesse ed ai meccanismi di azione, anche all’assenza di misure di valutazioni di efficacia dei trattamenti stessi sicure e ripetibili.
Studi preclinici su modelli animali (caratterizzati per varie forme di LGMD2) saranno in grado di aiutarci a capire i meccanismi fisiopatologici e ad identificare target terapeutici specifici. Un volta definiti i target sui modelli animali, deve essere messa a punto una “inossidabile” strategia di passaggio verso l’applicazione clinica.
Se da un lato gli studi preclinici (su modelli anomali e cellulari), sono un elemento essenziale per lo sviluppo delle terapie, dall’altro lato , questo sviluppo terapeutico non può avvenire in assenza di buona comprensione del fenotipo e della storia clinica di ogni forma di LGMD2,dell’identificazione di misure di outcome significative, di linee guida sullo standard di assistenza, di registri di pazienti aggiornati ed, idealmente, di biomarkers che possano guidare nella comprensione della severità della malattia o della risposta ai farmaci.
La mancanza di storie naturali di malattia legata a scarsa numerosità dei pazienti diagnosticati, l’assenza di misure di cura standard (che hanno ovviamente un ruolo essenziale sulla storia naturale di una malattia) e l’assenza di misure di outcome valide e significative sono gli ostacoli che hanno maggiormente limitato lo sviluppo di Trial clinici nelle LGMD2.
Molti dei centri italiani di terzo livello che si occupano di distrofie muscolari dei cingoli hanno contribuito , negli scorsi anni, tramite un progetto TelethonUILDM (Telethon–UILDM Grant GUP10006) alla raccolta di una casistica di ampia di soggetti affetti da distrofie muscolari dei cingoli con identificazione di caratteristiche fenotipiche specifiche o iniziali caratterizzazioni di misure di outcome (Magri F et al.ISPD mutations account for a small proportion of Italian Limb Girdle Muscular Dystrophy cases.BMC Neurol. 2015 Sep 24;15:172; Magri F et al . Revised geneticclassification of Limb Girdle Muscular Dystrophies. Curr Mol Med. 2014 Oct 10; Magri F et al. Frequency and characterisation of anoctamin 5 mutations in a cohort of Italian limb-girdle muscular dystrophy patients. Neuromuscul Disord. 2012 Nov;22(11):934-43; D’Angelo MG et al.Respiratory pattern in an adult population of dystrophic patients. J Neurol Sci. 2011 Jul 15;306(1-2):54-61; Guglieri M et al.Clinical, molecular, and protein correlations in a large sample of genetically diagnosed Italian limb girdle muscular dystrophy patients. Hum Mutat. 2008 Feb;29(2):258-66)
Scopo primario del nostro progetto è quello di definire su un campione di soggetti affetti da LGMD2 (in particolar modo LGMD2A, calpainopatie) la storia naturale di malattia tramite un’osservazione di diversi anni e tramite questa, di identificare misure di outcome in grado di definire momenti specifici dell’evoluzione della malattia e/o marcatori di malattia, che possano definire milestones sui quali potenzialmente, le future terapie sperimentali possano andare ad agire.
I dati clinici di pazienti affetti da LGMD2 (prevalentemente LGMD2A e LGMD2B )afferenti ai diversi centri saranno raccolti, adeguatamente anominizzati, secondo una modalità che prevede la presenza di due gruppi di dati:
1) informazioni con dati anamnestici definibili come Fissi (dati demografici, familiarità, epoca di esordio della patologia; epoca della diagnosi clinica, diagnosi genetica, caratteristiche della biopsia muscolare, se eseguita)
2) informazioni relative alle valutazioni neuromuscolari, valutazioni cardiache e pneumologiche con connessi esami strumentali, esami ematochimici, valutazioni funzionali motorie secondo scale/modalità riconosciute a livello internazionale, valutazioni di imaging muscolare ed altre valutazioni (ad esempio neuropsicologiche, oculistiche, otorinolaringoiatriche, logopediche) effettuate sul paziente nel corso degli anni, di ogni accesso ambulatoriale/di ricovero.
Verrà prima elaborato un modello grezzo di database in versione excell, prima piattaforma di confronto, al fine di fornire una rappresentazione schematica dei dati e successivamente sulla base di applicazione web disegnata specificamente per “database neuromuscolare” già elaborato presso IRCCS E Medea che garantisce inserimento di dati clinici in assoluta sicurezza per la privacy, mantiene tracciabilità degli utenti e degli accessi, e consente oltre ad inserimento anche estrapolazione dei dati sia del singolo paziente, sia di gruppi di pazienti per analisi dettagliate.
Allo stato attuale sono stati raccolti i dati clinici completi comprensivi di dati anamnestici, dati diagnostici (biopsia muscolare, analisi biochimica, analisi genetica) di circa 60 pazienti; tra questi 60 pazienti di tutti è stata registrata almeno una valutazione completa comprensiva di valutazione neuromuscolare tramite scale internazionalmente riconosciute, cardiorespiratoria tramite prove strumentali quali Elettrocardiogramma, Elettrocardiogramma delle 24 ore, Ecocardiogramma, Spirometria e registrazione saturazione d’ossigeno, risonanza magnetica nucleare muscolare) ed tra questi 15 pazienti hanno valutazioni già registrate più volte nel corso della loro vita (tra 3 e 12 valutazioni).
Ipotizziamo nei prossimi 3 anni di riuscire a raccogliere su una popolazione di almeno 80 pazienti i dati di 3 step diversi nel tempo , a distanza di circa 12 mesi l’uno dall’altro.
A partire da questi dati, ipotizziamo di riuscire ad identificare sia misure di outcome in grado di definire momenti specifici dell’evoluzione della malattia sia marcatori di malattia, che possano definire milestones sui quali potenzialmente le future terapie sperimentali possano andare ad agire.
Dal punto di vista strettamente medico, una raccolta così dettagliata della storia naturale di una malattia potrà inoltre fornire nuove indicazioni per una migliore presa in carico dei malati e porre le basi per la stesura di linee guida aggiornate di “standard of care” dei pazienti con LGMD2.
I dati ottenuti saranno diffusi a livello internazionale tramite comunicazioni a congressi e pubblicazioni su riviste medico scientifiche indicizzate e confrontati su piattaforme di incontri a livello europeo (tipo meeting ENMC).
Consulenze per giovani medici-neurologi dedicati part time alla raccolta dei dati clinici
Spese per analisi genetiche e studi di risonanza magnetica muscolare legate a macchinari, reagenti
Spese per mantenimento-miglioramento del data base
Diffusione dei dati raccolti, con ipotesi di 2° convegno Internazionale Calpaina 3 , ipotizzabile nell’autunno del 2017
Diffusione di dati raccolti tramite pubblicazioni su riviste indicizzate