La calpainopatia (distrofia muscolare degli arti di tipo 2A, LGMD2A) è un disordine muscolare recessivo causato dalla carenza della cisteina proteasi calpain 3. Ad oggi, non esiste alcun trattamento per questa malattia. Abbiamo valutato il potenziale dei vettori di virus adeno-associati ricombinanti (rAAV) per la terapia genica in un modello murino per LGMD2A. Per guidare l’espressione della calpina 3, abbiamo usato vettori rAAV2/1 pseudotipati e promotori specifici per il muscolo per evitare la tossicità cellulare della calpina 3. Segnaliamo un’espressione efficiente e stabile del transgene nel muscolo con ripristino dell’attività proteolitica e senza tossicità evidente. Inoltre, la calpina 3 è stata correttamente indirizzata al sarcomero. Inoltre, la sua presenza ha portato al miglioramento delle caratteristiche istologiche e all’efficacia terapeutica a livello fisiologico, compresa la correzione dell’atrofia e il salvataggio completo dei deficit di forza contrattile. I nostri risultati stabiliscono la fattibilità del trasferimento genico della calpina 3 mediato da AAV come approccio terapeutico.