Ricerca traslazionale e prospettive terapeutiche nelle disferlinopatie

Barthélémy F, Wein N, Krahn M, Lévy N, Bartoli M.
Mol Med.2011 Sep-Oct;17(9-10):875-82.


Ricerca traslazionale e prospettive terapeutiche nelle disferlinopatie 
Le disferlinopatie costituiscono una patologia a trasmissione autosomico recessiva causata da mutazioni nel gene della disferlina (DYSF), che codifica per la proteina disferlina. Mutazioni della DYSF portano a un’ampia gamma di fenotipi muscolari, tra di esse le principali solo la miopatia di Miyoshi (MM) e la distrofia muscolare dei cingoli 2B (LGMD2B), la seconda forma più comune fra le distrofie dei cingoli.
I sintomi generalmente esordiscono alla fine dell’infanzia e, anche se la progressione della malattia è in genere lenta, si giunge comunque nelle fasi avanzate ad una seria compromissione del cammino. La disferlina è una proteina transmembrana di tipo modulare di tipo II, per la quale sono stati identificati numerosi binding partners
Sebbene la funzione della disferlina sia solo parzialmente chiarita, questa grande proteina contiene sette domini per il calcio, giocando un ruolo chiave nella riparazione della membrana muscolare. Sulla base di questa importante funzione, insieme a dettagliate osservazioni cliniche, è stato possibile progettare vari approcci terapeutici per pazienti con disferlinopatia.
Fra essi, sono stati valutati a livello preclinico sia exon-skipping sia strategie di trasferimento del minigene, che rappresentano approcci promettenti per le sperimentazioni cliniche. Questa revisione della letteratura ha lo scopo di riassumere la fisiopatologia delle disferlinopatie e di valutare il potenziale terapeutico per i trattamenti attualmente in sviluppo.

Translational research and therapeutic perspectives in dysferlinopathies.
Dysferlinopathies are autosomal recessive disorders caused by mutations in the dysferlin (DYSF) gene, encoding the dysferlin protein. DYSF mutations lead to a wide range of muscular phenotypes, with the most prominent being Miyoshi myopathy (MM) and limb girdle muscular dystrophy type 2B (LGMD2B) and the second most common being LGMD. Symptoms generally appear at the end of childhood and, although disease progression is typically slow, walking impairments eventually result. Dysferlin is a modular type II transmembrane protein for which numerous binding partners have been identified. Although dysferlin function is only partially elucidated, this large protein contains seven calcium sensor C2 domains, shown to play a key role in muscle membrane repair. On the basis of this major function, along with detailed clinical observations, it has been possible to design various therapeutic approaches for dysferlin-deficient patients. Among them, exon-skipping and minigene transfer strategies have been evaluated at the preclinical level and, to date, represent promising approaches for clinical trials. This review aims to summarize the pathophysiology of dysferlinopathies and to evaluate the therapeutic potential for treatments currently under development.